Инфекционные заболевания » HIB-менингит: клиника, диагностика и лечение



HIB-менингит: клиника, диагностика и лечение

Ю. Я. Венгеров, доктор медицинских наук, профессор,
А. Е. Платонов, доктор биологических наук, профессор,
М. В. Воейкова, И. С. Королева, Э. П. Богатырева, Г. В. Крючкова,
О. В. Платонова, Е. Н. Тютюнник, Г. А. Шипулин,
МГМСУ, ЦНИИ Минздрава РФ, ИКБ № 2, Москва

Менингит, вызванный гемофильной палочкой типа В, или HIB-менингит, занимает по частоте третье место в этиологической структуре бактериальных менингитов, что составляет от 5 до 25% случаев. В возрастной группе до 4-5 лет эта форма менингита занимает второе место (от 10 до 50% случаев). В Москве у детей до 5 лет на долю HIB-менингита приходится 15% всех случаев заболевания бактериальными менингитами.

Заболеваемость HIB-менингитом у детей до 5 лет до начала плановой вакцинации в ряде стран варьировала от 23 случаев на 100 000 детей в год в развитых странах Европы до 60 на 100 000 в развивающихся странах. До введения вакцинации против HIB-инфекции в мире ежегодно регистрировалось 370 000 случаев HIB-менингита, из них около 100 000 летальных (в основном в развивающихся странах, на долю которых приходилось 97% летальных исходов). Летальность при этой форме менингита варьирует, по данным различных авторов, от 5% (в развитых странах) до 30% (в развивающихся странах); нередко отмечаются неблагоприятные отдаленные последствия.

Несмотря на существенное место, которое HIB-менингит занимает в детской инфекционной патологии, почти нет работ, посвященных патогенным свойствам возбудителя, патогенезу и клиническим особенностям этой формы заболевания. Публикации, посвященные клиническим аспектам HIB-менингита, основаны на небольшом количестве наблюдений и, как правило, не дают представления о клинико-патогенетических особенностях HIB-менингита.

Наше сообщение основано на анализе историй болезни 89 пациентов с HIB-менингитом, 71 из которых лечились в КИБ № 2, 17 — в других стационарах Москвы. Наблюдения охватывают период с 1994 по 2001 год. В качестве групп сравнения использованы истории болезни 150 больных менингококковым менингитом, 51 — пневмококковым менингитом и 29 больных менингитом энтеровирусной этиологии.

Диагноз HIB-менингита у 22 больных подтвержден после выделения культуры возбудителя из ЦСЖ или крови, у других 22 больных — методом латекс-агглютинации. У 45 больных диагноз был подтвержден как бактериологически, так и методом латекс-агглютинации.

Как видно из табл. 1, HIB-менингит — это болезнь раннего и младшего детских возрастов, причем более 11% заболевших составляли дети первых 6 месяцев жизни (начиная с 9 дней), что свидетельствует об отсутствии или недостаточности врожденного иммунитета. С другой стороны, тот факт, что у детей старше 4 лет, относящихся к наиболее уязвимой эпидемиологически возрастной группе, заболеваемость резко падает, может объясняться как формированием приобретенного иммунитета (у детей, переболевших различными формами HIB-инфекции), так и возрастными анатомо-физиологическими особенностями детей младших возрастных групп.

Из наблюдаемых нами четырех больных старше 8 лет один ребенок был с отягощенным преморбидным фоном (экссудативный диатез, многократные ОРЗ); двое детей в возрасте 9 лет болели гнойными менингитами, причем разной этиологии, три-четыре раза, что позволяет выдвинуть предположение о наличии анатомического дефекта, вероятнее всего Spina bifida; видимо, взрослая женщина перенесла травму черепа, страдала назальной ликвореей и также повторно болела гнойными менингитами различной этиологии.

HIB-менингит протекал в тяжелой форме у 88,6% больных, у 12 больных течение болезни было затяжным (более 2 месяцев) или волнообразным. Умерли 6 больных (6,7%).

Из данных табл. 2 следует, что одной из важных причин летальности является госпитализация в непрофильные стационары. Это касается не только больных HIB-менингитом, но и пациентов с другими нейроинфекциями.

Другая причина — отягощенный преморбидный фон: осложненное течение беременности и родов, недоношенность, органическое поражение ЦНС и другие факторы.

Третья причина — поздняя диагностика и поздняя госпитализация. Четвертая — нерациональная терапия. Приведем типичный случай.

Больной У. из Дома ребенка. Возраст — 1 год 3 месяца. Заболел 27.02.97, лечился в Доме ребенка от ОРЗ, последний день получал ампициллин. На 4-й день болезни состояние ухудшилось и больной с диагнозом ОРВИ, пневмония госпитализирован в детскую инфекционную больницу № 12, где получал пенициллин. На 2-й день после госпитализации состояние ухудшилось, появились рвота, мышечный тремор, выбухание родничка. При пункции получен гнойный ликвор; пациент переведен в КИБ № 2 на 6-й день болезни. Состояние при поступлении крайне тяжелое. При повторной люмбальной пункции диагноз гнойного менингита, осложненного отеком-набуханием мозга, подтвержден. Сопутствующее заболевание — болезнь Дауна, гипотрофия 3-й степени. Продолжено лечение пенициллином, проводилась интенсивная патогенетическая терапия. Состояние больного стабилизировалось, но на 3-й день вновь ухудшилось. Наблюдались гипертермия, судороги, потеря сознания. На 3-й день лечения выделена культура HIB из СМЖ и крови, пенициллин заменен левомицетином, однако на 5-й день лечения больной умер. В день смерти получены результаты определения чувствительности, выделенной культуры: устойчива к левомицетину и пенициллину, чувствительна к цефотаксиму.

Патологоанатомический диагноз: гнойный менингит, вызванный гемофильной палочкой, отек головного мозга, мелкоочаговая пневмония. Сопутствующие осложнения: акцидентальная трансформация тимуса 3-й степени, болезнь Дауна, гипотрофия 3-й степени, гидроцефалия.

Данный случай иллюстрирует основные причины летальности: поздняя диагностика, тяжелейший преморбидный фон, неадекватная антибактериальная терапия. Тем не менее благодаря рациональной патогенетической терапии смерть наступила только через 5 суток, тогда как в непрофильных стационарах все больные погибли в течение суток, что, судя по данным историй болезни, отчасти связано с недостаточно адекватной патогенетической терапией. Если сравнивать летальность при гнойных менингитах различной этиологии за один и тот же период времени в условиях одного лечебного учреждения (КИБ № 2), то при HIB-менингите она составила 2,8%, при менингококковом менингите — 6%, а при пневмококковом менингите — 17%, т. е. в отношении прогноза для жизни HIB-менингит протекает наиболее доброкачественно. В то же время 8,5% детей выписались со снижением слуха, 13,4% — с атаксией и другими остаточными явлениями.

Как видно из приведенной выше истории болезни, HIB-менингит часто возникает на неблагоприятном преморбидном фоне, отмеченном у 72% больных. В большинстве случаев (62%) отмечались тяжелые органические поражения ЦНС с гипертензионным и судорожным синдромами, отставанием в развитии, парезами и т. д. У больных же пневмококковым и менингококковым менингитами спектр фоновых заболеваний был совершенно другим, поражения ЦНС занимали в нем 12% и 3% соответственно. Причем поражения ЦНС при пневмококковом менингите были травматического происхождения. Частые ОРЗ наблюдались у 52% больных.

Начало болезни у больных HIB-менингитом было острым, но появлению явных клинических симптомов менингита часто предшествовала умеренная лихорадка длительностью от 1-2 до 5-7 дней, сопровождавшаяся катаральными явлениями со стороны ВДП. У 51% больных первоначально диагностировались ОРВИ, пневмония, катаральный отит, гайморит. У 6,8% больных лихорадка сопровождалась диспептическими явлениями, у них диагностировалась острая кишечная инфекция.

Поражение респираторного тракта — характерное проявление HIB-инфекции, причем оно отличалось от таковых при менингококковой и пневмококковой инфекциях. Отсутствие признаков менингита в ранние сроки болезни, а также недооценка таких симптомов, как повторная рвота, судорожная готовность, заторможенность, сонливость, стали причиной относительно поздних сроков госпитализации больных.

Так, в целом средние сроки госпитализации составили 3,1±0,17 суток (при пневмококковом менингите — 3,5±0,21 суток, при менингококковом — 1,8±0,16).

Сроки госпитализации больных (табл. 3), направленных непосредственно в КИБ № 2, составляли 2,3 суток, то есть были достоверно меньшими. Естественно, это касается детей с наиболее яркой клиникой. Больше половины детей переводились в КИБ № 2 из других стационаров или лечились в них, у большинства из них возникали проблемы с диагностикой. Если госпитализацию в течение первых двух дней болезни условно признать своевременной, то можно отметить, что в профильную больницу в эти сроки госпитализированы 67,4%, то есть 2/3 больных, тогда как в другие стационары — только 21,8% пациентов. Таким образом, проблемы с диагностикой HIB-менингита приводят к существенно более поздней госпитализации больных, чем при менингококковом менингите. Сроки госпитализации сказывались не только на исходе болезни, но и на продолжительности лечения. У госпитализированных в первые двое суток она составила 25±0,3 суток, после 3-го дня — 32,5±1,3 суток (р<0,001). Следует подчеркнуть, что в целом длительность лечения составила 27,7±0,9 суток и была на 8 дней больше, чем при менингококковом менингите.

Каковы же клинические особенности HIB-менингита?

Помимо анамнестических данных, о которых говорилось выше, при поступлении в стационар у 58% больных выявлена картина острого ринита и у 87% — картина острого фарингита. Течение болезни характеризовалось высокой лихорадкой продолжительностью от 3 до 29 суток, в среднем 11,8±0,9 суток (табл. 4),что достоверно больше, чем при менингококковом менингите (8,4±0,7 суток, р<0,001), и примерно столько же, как и при пневмококковом (13,5±0,9 суток).

Причем не всегда прослеживалась связь между течением менингита, продолжительностью лихорадки и сроками санации ликвора. Максимальный уровень лихорадки варьировал от 37,8 до 41,3°С, составляя в среднем 39,6±0,08°С, то есть оказался достоверно выше, чем при менингококковом (39,2±0,07) и пневмококковом (39,1±0,11) менингитах. У 53,9% больных лихорадка была в пределах от 39,1 до 40°С, у 13,5% — от 40,1 до 41,6°С и у 4,5 % — до 38°С.

Помимо выраженности лихорадочной реакции в пользу генерализованного характера инфекционного процесса при HIB-менингите свидетельствует частое увеличение печени (49%) и селезенки (36%), а также (в большом проценте случаев) выделение гемокультуры (44°С), причем в последние два года гемокультуры выделяются практически у всех больных, госпитализируемых первично в КИБ № 2. Для сравнения: при менингококковой инфекции частота выделения гемокультуры составила 16%, а при пневмококковом менингите — 27%.

Характер и тяжесть поражения ЦНС также отличаются по сравнению с другими распространенными менингитами бактериальной этиологии (табл. 5).

Таким образом, для HIB-менингита характерны менее тяжелое течение болезни, более низкий процент случаев развития отека мозга, менее глубокие и менее продолжительные нарушения сознания. Значительно реже наблюдались генерализованные судороги. В то же время чаще встречались фокальные судороги и очаговая симптоматика, в частности мозжечковая атаксия, поражение ЧМН, особенно VIII пары.

Менингиальный синдром наблюдался почти у всех больных, но выражен был чаще умеренно, иногда не в полном объеме. Так, ригидность мышц затылка наблюдалась у 95% пациентов, а симптом Кернига и симптомы Брудзинского — у 74%, в среднем менингиальный синдром регрессировал через 6,8±0,4 суток. Картина ликвора была сходной с таковой при других гнойных менингитах, но имела некоторые особенности. Плеоцитоз выше 1000 в мкл был у 86% больных, содержание нейтрофилов колебалось в пределах от 70 до 100% (96,3±1,4%). Гиперпротеинорахия была умеренно выраженной, то есть у большинства больных отмечалось умеренное повышение содержания белка (максимально до 6,6 г/л), в то время как при менингококковом и особенно пневмококковом менингитах в тяжелых случаях этот показатель достигал 9-12 г/л и даже 30 г/л. В среднем уровень белка при HIB-менингите составлял 2,8±0,2 г/л, при менингококковом — 3,3±0,3 г/л, пневмококковом — 3,8±0,3 г/л.

Содержание глюкозы имело тенденцию к снижению, составляя в среднем 1,7±26 г. Однако в данном случае средний показатель не отражает разнонаправленного характера изменения этого параметра. Более чем у 45% больных уровень глюкозы был резко снижен (менее 1 г/л) либо глюкоза не определялась вовсе. В основном это касалось больных, поступивших в поздние сроки болезни. При раннем поступлении у 38% больных отмечено повышенное или нормальное содержание глюкозы, то есть имели место обратные соотношения между сроками госпитализации и уровнем глюкозы, что отражает патогенетические механизмы, от которых зависит этот показатель: с одной стороны, в результате повышения проницаемости ГЭБ содержание глюкозы возрастает, с другой — потребление глюкозы возбудителем приводит к снижению ее концентрации. Эту же зависимость отражает и динамика данного показателя в процессе лечения (табл. 6).

Заканчивая клиническую характеристику HIB-менингита, хотелось бы остановиться на особенностях картины крови с учетом возрастных нормативов (взрослые были исключены). Средний возраст больных составлял 2,6±0,2 г. Лейкоцитоз в среднем был равен 13,1±1,17 тыс./мкл, причем у 28% больных наблюдалась лейкопения, у 21% — нормоцитоз и у половины (51%) — лейкоцитоз. Лейкоцитоз свыше 15 тыс. в мкл был только у 18,2% больных, а средний показатель лишь незначительно превышал норму. Еще более демонстративны данные о количестве лимфоцитов, которое отражает состояние иммунной системы. Оно варьировало от 300 до 5,5 тыс., причем абсолютная лимфопения выявлена у 95% детей. Красная кровь, хотя и в меньшей степени, свидетельствовала о неблагоприятном преморбидном фоне. Уровень гемоглобина также был снижен и составлял в среднем 115,4±2 г/л. Нормальное содержание гемоглобина при поступлении отмечено у 40% больных; у 20% пациентов гемоглобин было ниже 100 г/л, то есть отмечалась выраженная анемия.

Стартовая терапия у 45 больных проводилась бензилпенициллином в дозе 200-400 тыс. ед./кг массы в сутки. После получения результатов бактериологического исследования или, в отдельных случаях, данных о чувствительности выделенного штамма к антибиотикам пенициллин заменяли другими препаратами. У 8 больных лечение пенициллином проводилось в течение 4-8 суток, после чего препарат был заменен в связи с его неэффективностью. У 3 больных лечение было эффективным, длительность его составляла 11, 14 и 16 суток соответственно. Если учесть, что в младшей возрастной группе помимо HIB этиологическим фактором гнойных менингитов может служить и другая резистентная к пенициллину флора (стафилококк, стрептококки группы В, грамотрицательная флора), в настоящее время пенициллин не должен использоваться в качестве стартового препарата при гнойных менингитах у детей до 4-5 лет.

У 18 больных стартовая терапия проводилась левомицетина-сукцинатом; причем у 9 из них она оказалась неэффективной. У них была произведена замена его цефтриаксоном. Длительность терапии составила от 10 до 17 суток, эффективность левомицетина — 50%. На основании этих данных следует признать, что левомицетин нецелесообразно использовать для стартовой терапии.

Из 14 больных, лечившихся цефтриаксоном или цефотаксимом, у 8 был получен эффект, в 6 случаях произведена замена левомицетином, в одном случае — меронемом и еще в одном — рифампицином.

При сопоставлении результатов определения чувствительности выделенных штаммов HIB, с показателем клинической эффективности лечения цефалоспоринами, пенициллином, хлорамфениколом очевидно, что последняя в 1,5-2 раза ниже (табл. 7).

В целом из 19 больных, у которых лечение проводилось препаратами, к которым выделенный штамм HIB был чувствителен, лечение оказалось неэффективным у 6 (32%). Каковы же причины этого феномена? Вероятно, имеют значение следующие факторы:

  • низкий пассаж антибиотиков в субарахноидальное пространство или быстрое уменьшение пассажа в связи со снижением проницаемости ГЭБ в процессе лечения;
  • наличие зон биологической недоступности в связи с анатомическими возрастными особенностями субарахноидального пространства у детей раннего возраста;
  • нарушение ликвородинамики у детей с неврологически отягощенным фоном;
  • необоснованная замена препарата в связи с медленным темпом санации ликвора.

Как известно, β-лактамные антибиотики проходят через ГЭБ только при наличии воспалительного процесса, а по мере его стихания пассаж ухудшается. Этот феномен более 40 лет назад был описан В. И. Покровским на примере пенициллина. У детей младшего возраста объем субарахноидального пространства по отношению к массе тела в 2-3 раза больше, поэтому обмен ликвора замедлен, соответственно концентрации препаратов могут быть ниже. У детей с поражением ЦНС нередко наблюдаются водянка мозга, церебральная гипертензия, частичная окклюзия ликворопроводящих путей, что соответственно отрицательно сказывается на пассаже препаратов в субарахноидальное пространство.

При получении ликворологических данных, свидельствующих о наличии бактериального менингита, стартовую терапию у детей до 4-5 лет необходимо проводить цефтриаксоном. При необходимости замены препарата предпочтение можно отдавать с учетом данных о чувствительности к хлорамфениколу, или бензилпенициллину, дозу которого мы можем повышать до 500 тыс. — 1 млн/кг массы, достигая тем самым терапевтических концентраций. Предварительный опыт позволяет также рекомендовать фторхинолоны и рифампицины по индивидуальным показаниям.

Для иллюстрации вышесказанного приводим следующую историю болезни.

Ганеева Сарвиноз, 1 год 1 месяц, находилась в КИБ № 2 с 18.08 по 15.09.01 г. с диагнозом гнойный менингоэнцефалит, вызванный M. inf. Атактический синдром. Затяжное течение.

Поступила в отделение на 5-й день заболевания, которое началось 14.08 постепенно, с подъемами температуры до 37,8°С. Стала вялой.

15.08 t = 39,5°С, снизился аппетит. Осмотрена участковым врачом. Диагноз ОРВИ.

В последующие дни нарастали вялость, сонливость, анорексия.

18.08 присоединились головная боль, рвота. Врачом скорой помощи госпитализирована в 6-ю детскую больницу с диагнозом ОРВИ, менингиальный синдром. В приемном отделении введены в/м левомицетин, преднизолон, и девочка переведена в КИБ № 2.

При поступлении состояние тяжелое, вялая, загружена. Кожа бледная. Мышечный тонус снижен. Со стороны ЧМН патологии не выявлено.

Выражены ригидность затылочных мышц, положительный верхний симптом Брудзинского, с-м Кернига, ЧСС — 128 в минуту, АД — 90/55, ЧД — 24 в минуту. Произведена LP, подтвердившая наличие гнойного менингита.

19.08 — ликвор мутный, Ц — 1797 л в 1 мм3, Б — 0,8%о. Р-ция Панди ++. В мазке 91% нейтр. и 9% лимф. Общ. анализ крови: Нв — 100, Эр. — 3,9, L — 14,2, н — 30, С — 40, Л — 27, М — 3, СОЭ — 48.

С поступления антибактериальная терапия проводилась левомицетина сукцинатом 100 мг/кг.

20.08 получено бактериологическое подтверждение диагноза. Из крови выделена HIB, чувствительная к левомицетину. Учитывая продолжающуюся лихорадку, интоксикацию, развитие судорожного синдрома, нарастание лейкоцитоза крови до 25 тыс., сохраняющиеся патологические изменения в ликворе, была произведена замена левомицетина лонгоцефом (100 мг/кг в сутки). Температура нормализовалась на 10-е сутки лечения лонгоцефом, регрессировала общемозговая и очаговая симптоматика. Судороги не возобновлялись. При люмбальной пункции 29.08 и 8.09 обнаружен лимфоцитарный плеоцитоз. В дальнейшем состояние было удовлетворительным, выписана домой 15.09.

При обследовании 16.10: цитоз — 21, белок — 0,3 г/л, в мазке — 100% лимфоцитов.

Данный случай иллюстрирует особенности течения HIB-менингита (позднее появление менингиальных симптомов, длительная лихорадка на фоне эффективной антибактериальной терапии и недостаточная эффективность лечения левомицетином, несмотря на чувствительность к нему выделенного штамма HIВ).

Возрастная структура больных HIB-менингитом
 
Показатель Возраст
до 6 мес. 6 мес.-1 год 1-2 года 2-3 года 3-4 года 4-5 лет 6-10 лет Старше 10 лет
Абсолютный 10 9 25 12 21 6 4 2
% 11,2 10,1 28,1 13,5 23,6 6,7 4,5 2,2
Итого: абсолютный - 19 44 56 77 83 87 89
% - 21,3 49,4 62,9 86,6 93,3 97,8 100

Таблица 2. Летальность при HIB-менингите
 
Стационар Кол-во больных Умерло Летальность, %
Профильный 79 2 2,5
Непрофильный 10 4 40,0
Итого 89 6 6,7

Таблица 3. Сроки госпитализации больных HIB-менингитом
 
Группа больных Показатели Сроки госпитализации (сутки) М+m Количество больных
1 2 3 4 5 позже
В целом Абс. 13 26 18 18 8 6 3,1±0,17 89
% 14,6 29,2 20,2 20,2 9,0 6,7 < 0,001 100
КИБ № 2 Абс. 12 17 5 7 2 - 2,3±0,18 49
% 27,9 39,5 11,6 16,3 4,7 - <0,001 100
Другие стационары Абс. 1 9 13 11 6 6 3,8±0,24 46
% 2,2 19,6 28,3 23,9 13,0 13,0 < 0,01 100
Умершие Абс. - 1 1 1 1 2 4,5±0,76 6
% - 3,8 5,6 5,6 12,5 33,3   100

Таблица 4. Продолжительность лихорадки при HIB-менингите
 
Кол-во б-ных До 5 суток 6-10 11-15 16-20 Более Итого
Абс. 17 24 28 14 6 89
% 19,1 27,0 31,5 15,7 6,7 100

Таблица 5. Тяжесть течения и поражения ЦНС при менингитах различной этиологии (в %)
 
Степень поражения HIB- менингит Менингококковый менингит Пневмококковый менингит
Отек головного мозга 24 37 64
Кома 6 7 47
Продолжительность растройств сознания (М+m) часов 12,0+1,9 21,7+3,5 60,5+19,1
Генерализованные судороги 7 13 24
Фокальные судороги 18 2 6
Очаговые симптомы 44 17 37

Таблица 6. Динамика концентрации глюкозы в СМЖ
 
Срок исследования Снижена Норма Повышена М+m
Поступление 51,9 14,3 23,8 1,7+0,26
6-8-е сутки 5,8 47,1 47,1 2,8+0,21
12-16-е сутки 5,6 61,1 33,3 2,5+0,12

Таблица 7. Чувствительность выделенных штаммов HIB к антибактериальным препаратам и их клиническая эффективность
Препарат Чувствительность,% Промежуточная,% Устойчивость,% Клинический эффект
к-во эффект + %
Цефотаксим
Цефриаксон 100 - - 3 2  
        11 6 55
Пефлоксацин 96,6 3,4 - 3 3  
Рифампицин 96,6 3,4 - 2 2  
Хлорамфеникол 82,8 17,2 - 18 9 50
Котримоксазол 79,3 10,3 10,3 2 1  
Амоксициллин(пенициллин) 75,9 20,7 3,4 8 3 37,5

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач


Последние статьи

  • Современная эпидемиологическая характеристика гепатита В

  • ОРВИ — современные подходы к лечению и профилактике

  • Паразитарное поражение организма, новейшие методы диагностики и немедикаментозного лечения

  • Скарлатина у взрослых

  • HIB-менингит: клиника, диагностика и лечение

  • Подходы к профилактике и лечению птичьего гриппа

  • Острые кишечные инфекции в практике врача скорой медицинской помощи

  •  
     
     
    О проекте | Контакты | Партнеры
    © 2007 Медицина-Онлайн.Ru